1925年2月起，上海22家日商纱厂近4万名工人为反对日本资本家打人和无理开除工人，要求增加工资而先后举行罢工。中央专门组织了领导这次罢工的委员会。5月15日，上海内外棉七厂的日本资本家枪杀工人代表、员顾正红，打伤工人10多人。日本帝国主义的暴行，激起上海工人、学生和广大民众的极大愤怒。第二天，中央发出第32号通告，紧急要求各地党组织号召工会等社会团体一致援助上海工人的罢工斗争。19日，中央又发出第33号通告，决定在全国范围发动一场反日大运动。28日，中央召开紧急会议，决定以反对帝国主义屠杀中国工人为中心口号，发动群众于30日在上海租界举行反对帝国主义的。同时，为加强工会组织的力量，决定由人李立三、刘华等主持，成立上海总工会。随后，到达上海，参加上海总工会的领导。
5月30日，上海工人和学生在租界的繁华马路，进行宣传讲演和，租界的英国巡捕在南京路上先后逮捕100多人，并突然向密集的群众开枪射击，当场打死13人，伤数十人，制造了震惊全国的五卅惨案。
帝国主义的屠杀，点燃了中国人民郁积已久的对帝国主义侵略的仇恨怒火。从6月1日起，上海全市开始了声势浩大的反对帝国主义的总罢工、总罢课、总罢市。从6月1日到10日，帝国主义者又多次开枪，打死打伤群众数十人。英、美、意、法等国军舰上的海军陆战队全部上岸，并占领上海大学、大夏大学等学校。上海人民不惧怕帝国主义的武力，相继有20余万工人罢工，5万多学生罢课，公共租界的商人全体罢市，连租界雇用的中国巡捕也响应号召宣布罢岗。
6月1日海德体育官方网站，上海总工会成立，李立三任委员长。这标志着上海工人运动从分散的状态开始转向集中的有组织的行动。上海工人阶级在总工会领导下，成为一支组织严密、纪律严格的反对帝国主义的主力军，在斗争中发挥了中流砥柱的作用。6月4日，上海总工会与全国学联、上海学联、各马路商界总联合会共同组成的上海工商学联合会宣告成立，上海各界民众结成了反帝联合战线。
为了打破帝国主义的舆论封锁，推动反帝爱国运动，中央于１９２５年６月４日创办了《热血日报》，由瞿秋白任主编。《热血日报》及时向广大群众传达党指导运动的方针、政策，揭露帝国主义的罪行。６月５日，中央发表《中国为反抗帝国主义野蛮残暴的大屠杀告全国民众书》，指出“全上海和全中国的反抗运动之目标，决不止于惩凶、赔偿、道歉等”，“应认定废除一切不平等条约，推翻帝国主义在中国的一切特权为其主要目的”。
在中国的领导和推动下，五卅运动的狂飙迅速席卷全国，从工人发展到学生、商人、市民、农民等社会各阶层，并从上海发展到全国各地，遍及全国２５个省区（当时全国为２９个省区），约６００―７００个县，各地约有１７００万人直接参加了运动。北京、广州、南京、重庆、天津、青岛、汉口等几十个大中城市和唐山、焦作、水口山等重要矿区，都举行了成千上万人的集会、和罢工、罢课、罢市。６月１１日，汉口参加的群众行至公共租界时，英国水兵向人群开枪射击，打死数十人，重伤３０余人。汉口惨案进一步激起全国民众的愤怒。全国各地到处响起“打倒帝国主义”、“废除不平等条约”、“撤退外国驻华的海陆空军”、“为死难同胞报仇”的怒吼声，形成了全国规模的反帝怒潮。
中国人民反帝斗争得到了国际革命组织、海外华侨和各国人民的广泛同情和支援。在莫斯科举行了５０万人的，声援中国人民的五卅运动，并为中国工人捐款。在世界各地，有近１００个国家和地区的华侨举行集会和发起募捐，声援五卅运动。６月７日，日本３０多个工人团体举行盛大演讲会，决议声援中国工人团体，同时向日本政府和资本家提出抗议。英国工人阶级积极行动，阻止船、舰、车辆运输军火到中国。五卅运动成为具有广泛国际影响的反对帝国主义的斗争。
五卅运动沉重打击了帝国主义，对中华民族的觉醒和国民革命运动的发展起了巨大的推动作用，大大提高了中国人民的觉悟，揭开了大革命高潮的序幕。中国在领导五卅运动的斗争中受到很大锻炼，培养造就了一大批干部，党组织也得到极大发展，在斗争实践中总结了宝贵的经验，为以后党领导大规模的群众斗争奠定了基础。
